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      AbMole科研-LY573144(lasmiditan)在藥物過度使用性頭痛的臨床前模型中的評估
      2022年04月03日 17:07   生物.醫藥.天然產物

      關鍵字:Sumatriptan succinate

      AbMole精研抑制劑十年,最新的科研動態不斷與您分享。本期與您分享的是:LY573144lasmiditan)在藥物過度使用性頭痛的臨床前模型中的評估。

       

      藥物過度使用是一個使頭痛疾病的治療復雜化的重要問題。最有效的偏頭痛急性治療藥物都具有誘發藥物過度使用性頭痛 (MOH) 的能力。正在開發新的急性偏頭痛特異性治療方法。然而,由于藥物過度使用性頭痛的潛在機制尚不清楚,因此很難預測任何特定的急性藥物是否會在易感個體中誘發 MOH。 LY573144 (lasmiditan) 是一種 5-HT1F 受體激動劑,最近在 3 期試驗中顯示可有效治療偏頭痛的急性治療。本研究的目的是確定在臨床前大鼠模型中頻繁給藥 lasmiditan 是否會誘發與 MOH 一致的行為。

       

      Sprague Dawley 大鼠在 2 周內口服 6 lasmiditan (10 mg/kg)、舒馬曲坦 (10 mg/kg) 或無菌水,并使用 von Frey 細絲定期評估眶周和后爪區域的皮膚異常性疼痛。測試一直持續到機械敏感性恢復到基線水平。然后對大鼠進行強光應激 (BLS) 或一氧化氮 (NO) 供體給藥,并在 5 小時內每小時評估眶周和后爪區域的皮膚異常性疼痛。結果顯示,lasmiditan 和舒馬曲坦在眶周和后爪區域均表現出相當水平的藥物引起的皮膚異常性疼痛,停藥后緩解。 lasmiditan 和舒馬曲坦預處理均導致由 BLS NO 供體誘發的皮膚異常性疼痛。結果表明,在 MOH 的臨床前大鼠模型中,口服 lasmiditan 與舒馬曲坦類似,可在眶周和后爪區域誘導急性暫時性皮膚異常性疼痛,消退后可能會被推定的偏頭痛觸發因素再次誘發。這些結果表明,lasmiditan 具有通過持續潛伏的外周和中樞敏化機制誘導 MOH 的能力。


      Sumatriptan succinateAbmole,M2048,純度99.25%)是一種含有磺酰胺基團的曲坦類磺胺類藥物,用于治療偏頭痛。本研究中,將其用于對大鼠的處理(6 mg/kg10 mg/kg,口服,兩周)。


      Figure 1. Repeated oral administration of sumatriptan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to putative migraine triggers

       

      在舒馬曲坦引發的大鼠中,第 22 天和第 23 天的兩次強光應激誘導后爪和眶周異常性疼痛持續 3-4 小時,并在 BLS 5 小時完全恢復(圖 1c)和(d))。在相同的動物中,在第 33 天給予 NO 供體硝普鈉引起后爪和眶周異常性疼痛(圖 1e)和(f))。 結果表明,蘇馬曲坦引發后的持久致敏作用。6 10 mg/kg 劑量的舒馬曲坦引起急性和誘發性觸覺異常性疼痛。 在所有圖表中,較高劑量的影響始終較大,并在幾個時間點達到顯著性。 因此,選擇 10 mg/kg 劑量進行進一步研究。


      Figure 2. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to putative migraine triggers (Experiment 1)

       

      舒馬曲坦和 lasmiditan 在臨床上的口服劑量相似,分別為 25、50 100 mg(舒馬曲坦)和 50 100 mglasmiditan)。我們評估了相同劑量的 lasmiditan 和舒馬曲坦是否產生相似水平的 MOH。重復口服 lasmiditan10 mg/kg,6 劑)促進短暫的后爪和眶周異常性疼痛,類似于舒馬曲坦誘導的異常性疼痛,到第 21 天消退(圖 2a)和(b))。 lasmiditan 致敏大鼠中,第 21 天和第 22 天的兩次 BLS 誘發持續 4-5 小時的后爪和眶周異常性疼痛,這與舒馬曲坦致敏大鼠的應激性異常性疼痛在統計學上無法區分(圖 2c)和(d))。在相同的動物中,在第 28 天給予硝普鈉(一種 NO 供體)引起異常性疼痛,表明用 lasmi 引發后的長期致敏性。


      Figure 3. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia (Experiment 2).


      Figure 4. Repeated oral administration of lasmiditan elicits acute tactile periorbital and hindpaw allodynia and sensitizes the animals to stress (Experiment 3).


      Figure 5. Periorbital and hindpaw allodynia in lasmiditan (10 mg/kg) or sumatriptan (10 mg/kg) primed rats (Experiments 13).

       

      該實驗重復了 3 次,給藥方案略有不同(圖 3 4,并顯示了相同的總體結果。在所有三個實驗中觀察到的平均舒馬曲坦和 lasmiditan 誘導的異常肌痛被繪制為重復劑量數的函數(圖 5),并顯示舒馬曲坦和 lasmiditan 之間沒有差異。此外,這些數據表明給藥時間的變化可能不會影響啟動。 相反,每次額外劑量似乎都會隨著時間的推移累積地誘導引發。

       

      鳴謝:Jill C Rau, et al. Cephalalgia. 2020 Aug;40(9):903-912.

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